Affianca Muzio Attendolo Sforza al recupero di Roma. Si accampa alla Marmorella verso la Porta di San Giovanni in Laterano; affrontato dai fanti di Braccio di  Montone e del Tartaglia si ritira per la via Ostiense; attraversa  il Tevere e per Monte Mario entra nella città per la Porta Viridaria.

Recupera il contado di Manoppello. Il Montone gli concede, inoltre, in signoria i castelli di Casale, di Giugliano Teatino, di Fara Filiorum Petri e quello di Orsogna.

Con il Montone e Francesco Orsini devasta i territori di Ortona e di Chieti. Per la sua collaborazione gli sono donati dal Montone alcuni castelli già di Francesco da Ortona (Francesco Riccardi).

Prende parte alla battaglia di L’Aquila dove ha con Orso Orsini ed il conte di Popoli il comando della prima schiera. Collocato da Braccio di Montone presso l’Icona della via della Torre e di Bazzano, respinge i primi assalti portati da Ludovico Colonna;  obbliga gli avversari a ripassare l’Aterno. Allorché 5000 aquilani hanno la meglio sulle forze di Niccolò Piccinino e si riversano nella pianura attaccando alle spalle le sue truppe si dà alla fuga con il conte di Popoli. Abbandona gli accampamenti in balia degli avversari e prende la via dei monti verso Assergi.

Acquista Manoppello. Antonuccio dell’ Aquila si appresta a fargli guerra: a causa di tale motivo  il suo passaggio al servizio della repubblica fiorentina subisce qualche ritardo. Nello stesso mese il fratello Orso stipula a suo nome, con decorrenza il gennaio successivo, una condotta con i veneziani. L’atto viene firmato a Roccamontepiano e prevede la ferma di un anno ed un pari periodo di rispetto. Gli è riconosciuto uno stipendio di 12 ducati per lancia per le sedi operative di Vicenza, Padova e Treviso; di 10 per il Friuli, di 13 per Verona. La Serenissima prende a carico il trasporto delle sue truppe da Ravenna a Padova. Dell’ osservanza degli obblighi si fanno mallevadori fra Niccolò Orsini, priore gerosolomitano a Venezia per 3000 ducati e Bernaino Fornaino.

Esce da Brescia con Piero Loredan. Senza attendere le disposizioni del Carmagnola pone a Gottolengo un’ imboscata ai danni di Petrino da Tortona e di Alberico da Barbiano: il primo dei 2 condottieri è catturato con 150 cavalli ed il secondo viene messo in fuga. Raggiunge il Carmagnola tra Montichiari e Calvisano. Viene sorpreso, sempre a Gottolengo, con le truppe in disordine dal Piccinino, da Angelo della Pergola, da Guido Torelli e da Francesco Sforza: resiste agli assalti dei viscontei finché l’intervento di Gian Francesco Gonzaga riequilibra le sorti del combattimento.

Con Luigi da San Severino è sconfitto nelle vicinanze di Cremona: vengono catturati dai nemici 1000 cavalli. Gli avversari si impossessano anche di 100 carri di vettovaglie sui 500 che fanno parte di un convoglio.

Fronteggia gli ungheri dell’imperatore Sigismondo che hanno invaso il Friuli. Muove su Rosazzo dove gli imperiali sono sconfitti.

Costruisce un ponte sull’Adda presso Brivio;  affianca nel ducato milanese il  San Severino ed il dal Verme con 5000 cavalli e 4000 fanti.

E’ segnalato attorno a Milano: fronteggiato dal Piccinino deve riattraversare l’Adda  dopo avere distrutto il ponte alle sue spalle. Per i suoi meriti gli è assegnata una provvigione annua di 500 ducati e gli è concessa una condotta di 1000 cavalli per sei mesi di ferma e sei di rispetto con decorrenza il successivo gennaio.

Al termine del conflitto gli è ridotto l’organico della sua compagnia di un terzo; del fatto ne viene informato a fine luglio.

Al comando dell’ avanguardia con Guidantonio Manfredi è sconfitto e fatto prigioniero da Niccolò Piccinino a Castel Bolognese. Condotto a Milano, è rilasciato in breve tempo. Passa al servizio dei Visconti.

Con Guidantonio Manfredi tenta invano di opporsi alle milizie di Francesco Sforza, di Pietro Brunoro e del Sarpellione che catturano il governatore pontificio Baldassarre da  Offida. Sconfitto alla Riccardina, si rifugia nel castello di Budrio dove è assediato dagli sforzeschi. Gli abitanti lo costringono alla capitolazione per cui, una volta di più, è catturato con quasi tutti i suoi uomini. E’ fatto liberare senza il pagamento di alcun riscatto da parte dello  Sforza.

Entra in Budrio per vendicarsi della vergognosa sconfitta subita in precedenza ad opera degli abitanti. Viene a sapere che un ladro è trattenuto nella località; ottiene dal podestà di Bologna di potervisi recare per prelevare quest’ ultimo e condurlo nel capoluogo. Invia un suo cancelliere per eseguire la missione;  lo segue di nascosto con molte squadre di cavalli ed alcune insegne di fanti. Gli abitanti aprono le porte; l’Orsini irrompe nel centro e si impossessa senza problemi del castello. Vi viene assediato; esce incontro alla popolazione e mette in fuga gli attaccanti (32 morti e 200 feriti tra costoro). Segue il sacco del castello e delle case con stupri, violenze, rapine ed omicidi rituali in occasioni similari: a Bologna non vi sono lamentele o ritorsioni nei suoi confronti. Senza alcun permesso lascia la città e si congiunge con il Piccinino nel contado di Imola.

Staziona con le sue schiere tra Faenza e Castel Bolognese.  Ne depreda i territori; si dirige a Villafranca nel forlivese e porta le sue devastazioni anche nel ravennate.

Compie una scorreria a Cotignola  che fa parte delle terre degli estensi: vengono catturate cinquecento persone e vi sono razziati numerosi capi di bestiame.

Transita per Forlì;  ottiene dal signore della città Antonio Ordelaffi la somma di 1000 fiorini. Percorre il riminese e punta sulla marca d’ Ancona e l’Umbria per unirvisi con Francesco Piccinino e coadiuvare tale condottiero nella sua azione ai danni di Città di Castello.

A Forlimpopoli;  assieme con Domenico Malatesta stipula una tregua con Guidantonio Manfredi,  l’Ordelaffi ed i da Polenta.  Chiede invano la liberazione di undici cavalli della sua compagnia (catturati dal signore di Forlì in precedenza); fa allora scorrere 60 cavalli a  Pievequinta:  costoro catturano 50 uomini e razziano molti buoi. Antonio Ordelaffi  fa rilasciare i suoi uomini d’arme. L’Orsini continua con le sue scorrerie nel ravennate; i da Polenta per tale motivo a settembre annullano i capitoli già firmati.

E’ segnalato ancora a Meldola. Allorché il Piccinino invade la Romagna e convince i due fratelli Domenico e Sigismondo Pandolfo Malatesta ad allearsi con Filippo Maria Visconti  l’Orsini finge di defezionare anch’egli a favore dei ducali per non essere svaligiato.

Esce da Forlimpopoli;  invece di raggiungere nel Mugello i viscontei prende la strada di Galeata e ritorna con 600 cavalli al servizio dei fiorentini. Ad alcuni dei suoi uomini d’arme sono tolti armi e cavalli dal signore di Rimini. A metà mese entra in Firenze, si pone alla guardia della città e sorveglia la Porta di San Gallo.

Mentre il Piccinino è impegnato nell’ assedio di Castel San Niccolò l’Orsini si porta con i commissari Neri Capponi e Bernardo dei Medici (3000 cavalli) a Figline Valdarno. Sorgono forti contrasti con Micheletto Attendolo: le sue truppe si spargono per la Valdarno e con le loro depredazioni non si distinguono dagli avversari. Tra l’altro i soldati mettono a sacco il castello di Trappola, di proprietà dei Ricasoli. Negli stessi giorni l’Orsini viene scelto dai fiorentini come loro capitano generale.

Si rafforza in Anghiari, fa spianare le fosse che circondano la strada che si trova tra il ponte, alla cui difesa si colloca Micheletto Attendolo, ed il borgo; sul fianco destro si pongono Simoncino d’Anghiari, Pietro da Bevagna ed il cardinale legato Ludovico Scarampo. l’Orsini si   colloca sulla sinistra (1200/1500 cavalli e 300 fanti)  con Angelo d’Anghiari ed  i commissari  Neri Capponi e Piero Guicciardini; i fanti si dispongono sulla riva del fiume. Niccolò Piccinino attacca i fiorentini, supera la linea difensiva apprestata dall’ Attendolo e rioccupa il ponte abbandonato  nel frattempo dai collegati. L’intervento dell’Orsini e di Simonetto da Castel San Pietro, scesi dal colle di Anghiari, si rivela risolutivo  capovolgendo le sorti dello scontro. Entra in battaglia con le truppe tenute in riserva; queste si  lanciano sulle linee nemiche  sempre più in difficoltà. E’ liberato Niccolò da Pisa.  Gli avversari sono respinti in modo definitivo oltre il ponte, anche con l’ausilio dei saccomanni che sono ritornati al campo dalle loro scorrerie senza essere stati  intercettati dalla cavalleria leggera ducale. Il Piccinino è battuto in un combattimento  che dura quattro ore. Sono catturati ventidue capisquadra, 400 connestabili, 1440 uomini di taglia e 300 cavalli: tra i morti si contano 60 uomini d’arme ed 80 cavalli leggeri; i feriti sono 880 di cui molti morranno per le ferite riportate nei giorni seguenti (i collegati denunciano la morte di 40 uomini d’arme, mentre altri 200  sono rimasti feriti). Tutti i prigionieri verranno rilasciati in poche ore. Dopo la vittoria l’Orsini preme sugli altri capitani per assediare il Piccinino in Borgo San Sepolcro (Sansepolcro): i soldati preferiscono mettere innanzitutto al sicuro le loro prede e curare i feriti ad Arezzo; solo in un secondo momento faranno rientro ad Anghiari.

Si accampa con Micheletto Attendolo a Sansepolcro alla testa di 6000 cavalli, di 7000 fanti e di numerose cernite: il Piccinino si rifugia in Pistoia. L’Orsini può così spostarsi e con il commissario Neri Capponi costringe Francesco di Poppi, alleato dei viscontei, a cedere ai fiorentini Poppi ed a liberare tutti i prigionieri che sono nelle sue mani. Rientra  in Romagna;  si incontra con Sigismondo Pandolfo Malatesta sulla Porta  Cotogni a Forlì.

Si muove verso Montevecchio sopra Civitella di Romagna; si attenda a Galeata ed a San Zeno in Volpinara; si sposta  nei pressi di Fiumana e con il cardinale Scarampo, alla testa di 6000 uomini, conquista Pedrignano. Attacca Forlimpopoli (caduta a maggio in potere di Antonio Ordelaffi) con Micheletto Attendolo; si unisce loro anche il Malatesta (che nel frattempo ha mutato bandiera), pone il suo campo a Selbagnone ed assedia Forlì. Ottiene la rocca di Bagnacavallo senza che Francesco Piccinino e Guidantonio Manfredi trovino l’ardire di venire in soccorso dei difensori. Si muove nel forlivese con il cardinale Scarampo;  assedia senza esito il capoluogo.

Anche l’Ordelaffi abbandona i viscontei  per allearsi  con i fiorentini; il signore di Forlì  chiede il sostegno degli alleati in caso di attacco da parte dei ducali.  L’Orsini invia un suo cancelliere con molti fanti a Forlì; esce da Castrocaro Terme ed entra nella città. Cinge di assedio la rocca di Ravaldino, controllata dagli avversari, e la fa circondare da un fossato per impedire il vettovagliamento dei difensori. Costoro si arrendono ai primi di agosto.

Giunge a Tolentino che si è ribellata agli sforzeschi. Si dirige in Umbria. Con Niccolò Piccinino, Ludovico Gonzaga e Carlo di Montone esce da Marsciano ed entra nel todino ove cattura  uomini e preda bestiame: vince gli avversari che, per i monti di Bettona, hanno cercato di penetrare in Todi; cattura loro 250 fanti. Espugna e mette a sacco 3 castelli. Con Cristoforo da Tolentino affronta nel contado il Sarpellione.

Assale Assisi, difesa da Alessandro Sforza, dalla parte della chiesa di San Francesco: l’attacco è condotto in una notte senza luna e sotto la pioggia battente: pochi cittadini e militi sforzeschi sorvegliano le mura senza adottare le normali misure di sicurezza.  Fa appoggiare le scale presso la Porta di San Francesco; il Piccinino vi entra a sua volta con centinaia di cavalli e di fanti per un breccia nelle mura aperta dai guastatori. Il condottiero irrompe nel convento, fa prigionieri tutti coloro che vi si sono rifugiati e si appropria dei beni portativi dentro con l’illusione di ritenerlo un luogo sicuro.

Raggiunge Rimini con Angelo d’Anghiari (1500 uomini fra cavalli e fanti);  si trasferisce   nelle Marche in soccorso dello Sforza contro pontifici ed aragonesi.

Muore a Monte San Savino (o ad Arezzo). Il suo corpo è trasportato a Firenze per essere sepolto con tutti gli onori nella chiesa di Santa Maria del Fiore. Più tardi la sua salma sarà trasferita all’ Alvernia per essere tumulata in una cappella da lui fatta costruire in quel santuario. La sua immagine compare nella Tavola Dura, esposta nella Galleria degli Uffizi di Firenze, che raffigura la battaglia di Anghiari mentre con il cardinale Ludovico Scarampo sta lottando per togliere lo stendardo visconteo a Francesco e Niccolò Piccinino. Sposa Covella Gesualdo di Castel Bisaccia.