Si pone al servizio dell’antipapa Clemente VII. E’ eletto rettore del Patrimonio. Nella città riesce in poco tempo ad attuare un importante programma di riforme che fa nascere nell’Orsini l’idea di ritagliarsi ai danni dello stato della Chiesa di un dominio territoriale con Orvieto al centro. Si reca a Corbara presso Ugolino da Montemarte che si oppone ai suoi progetti;  irrompe in Orvieto con l’aiuto dei beffati o muffati quali Pietro Orsino Monaldeschi, Bonconte e Petruccio di Pepo. Suoi avversari sono gli aderenti alla fazione dei mercorini (favorevoli al papa), tra i quali vi è lo stesso Montemarte.

Consegna al castellano di Orvieto 2400 fiorini ed ottiene anche la rocca; si accorda con Bernardo della Sala e Guglielmetto della Sala che controllano Bolsena.

Con il fratello Giovanni, Giordano Orsini, Onorato Gaetani e Francesco di Vico assedia Roma da più parti; taglia alla città ogni via di accesso e la riduce presto alla fame. Giordano Orsini si separa dagli alleati e la guerra si sposta nella Campagna.

Si riconcilia con il papa Urbano VI.  Appoggia ancora in Orvieto la fazione dei beffati. E’ accusato di parzialità ed è attaccato dai pontifici. E’ costretto a capitolare ed a lasciare la rocca cittadina allorché gli viene imposta la tutela di un cardinale, il legato di Viterbo. Urbano VI gli ordina di recarsi a Roma al suo cospetto; rifiuta l’ingiunzione, si porta invece a Viterbo ove si incontra con il cardinale Giovanni Fieschi e con Alberico da Barbiano. Gli è richiesto di contrastare la compagnia dei bretoni nella realtà suoi segreti sostenitori: si mette in contatto, pertanto, con Piero del Verde, che sta a Celle, di raggiungere Orvieto con 50 cavalli. Tale condottiero scorre nel contado; l’Orsini entra, invece, nella rocca di cui è castellano Petruccio di Pepo. Il cardinale Fieschi lascia l’assedio di Viterbo e si dirige a Montefiascone ed a Orvieto con Alberico da Barbiano. L’Orsini tenta di opporsi al loro ingresso con i beffati: i mercorini introducono nella città il prelato. Giovanni Fieschi gli usa ogni riguardo e lo invita ad un colloquio: preso per mano è invitato nella sua camera a bere ed a consumare alcune confetture mentre i cittadini rimangono nella sala con la corte del legato. E’ chiusa la porta, saltano fuori alcuni capitani che sono nascosti dietro il letto ed il cardinale richiede all’ Orsini la consegna della rocca di Orvieto per conto del papa. Costretto a tale atto, si allontana dalla città per recarsi a Roma da Urbano VI; l’incontro non avrà luogo.

Si trasferisce a Cervara ed in altre sue terre. Nel todino muta partito e, con il favore dei beffati, assale in Orvieto il nuovo vicario pontificio Guglielmo Maramaldo.

Nascono tumulti ad Orvieto causati dall’ imprigionamento di alcuni suoi partigiani da parte di Guglielmo Maramaldo. Aiutato da Guglielmetto della Sala e dalla compagnia dei bretoni di stanza a Bolsena prende la strada del Sassotagliato. Suoi fautori entrano nella città per alcuni cunicoli presso la chiesa di San Giovanni; fanno irruzione nella piazza del Carmine ed hanno facilmente la meglio sui pochi mercorini ivi presenti. Il legato pontificio è costretto a ritirarsi nella rocca con Ugolotto Biancardo. I beffati occupano il Palazzo Pubblico, suonano la campana di Sant’Andrea: al segnale l’Orsini irrompe in città con i bretoni e molti abitanti del circondario. Dopo un breve assedio i difensori della rocca si arrendono; tardiva si rivela l’azione di alcuni cavalli ungheri portata dal Barbiano e da Simonetto da Castel di Piero. Si scatenano nella città i bretoni ed i Monaldeschi della Cervara che danno alle fiamme a duemila case e compiono numerosi omicidi. L’Orsini consegna ai venturieri il tesoro cittadino, allontana questi ultimi ed assume il controllo della rocca. Invade il Monte Amiata, si impossessa di Montorio, Bolsena ed Abbadia. Minaccia il senese.

E’ affrontato da Berardo Monaldeschi; Urbano VI lo dichiara ribelle, lo scomunica e predica la crociata contro di lui ed i suoi fautori; da Avignone, invece,  Clemente VII lo assolve da ogni scomunica e gli lascia maggiore libertà di azione nell’Italia centrale. Sconfitto, ripara nel regno di Napoli; combatte a favore della regina di Napoli Giovanna d’Angiò che lo nomina  suo siniscalco. L’Orsini tenta di ostacolare sulla frontiera l’avanzata di Carlo di Durazzo.

Fronteggia i durazzeschi a Celano con parte della “Compagnia di San Giorgio”; gli avversari vengono a patti e si ritirano. Giovanna d’Angiò gli concede in feudo Pescara.

Ritorna a L’Aquila.  Si impadronisce del castello di Antrodoco; questo perviene con la forza in potere degli abitanti di Cittaducale; lo riconquista e lo consegna a metà febbraio agli aquilani in cambio della somma di 11000 fiorini. Raggiunge Pescara, la cui fortezza gli è stata concessa dalla regina Giovanna d’Angiò.

Si unisce con Bernardo della Sala per depredare il territorio di Corbara; si sforza  di riconciliare i Monaldeschi appartenenti alle due fazioni.

Gli è conquistata Tagliacozzo. Gli uomini   della Compagnia di San Giorgio, che militano ai suoi ordini, si ammutinano per il ritardo delle paghe e lo trattengono prigioniero.  E’ rinchiuso in una torre dalla quale riesce a fuggire; rientra a L’Aquila ed a Tagliacozzo.

Affronta Cicco Antonio dell’Aquila, della fazione dei Pretalti, che dalla rocca di San Donato compie continue scorrerie nei suoi territori.  Sconfigge e cattura l’avversario a Turano: lo consegna ai Camponeschi, rivali politici di quest’ultimo, in cambio di 5000 fiorini.

Muta ancora una volta partito. Il nuovo re di Napoli Carlo di Durazzo lo nomina governatore degli Abruzzi. Affronta ora i Camponeschi, che appoggiano, al contrario, la causa di Luigi d’Angiò.  Ritorna ad Orvieto con l’intenzione di riconciliare le opposte fazioni. Solo parte dei mercorini accetta le sue proposte.

Recupera Tagliacozzo. Alla morte di Giovanna d’Angiò sceglie di rimanere ad Orvieto anziché dirigersi, come gli viene richiesto da Luigi d’Angiò, nel regno di Napoli: ha  timore di essere giustiziato perché ha utilizzato le sue truppe per azioni personali nel Patrimonio.

Si reca ad Avignone per chiedere all’antipapa Clemente VII cospicui finanziamenti a sostegno della campagna del duca d’Angiò. Rientrato in Italia ad aprile, utilizza i 50000 fiorini destinati al pretendente a riconquistare le proprie posizioni nel Patrimonio  ed in Umbria.

Esce da Orvieto e si collega con Francesco di Vico; si accampa sotto Montefiascone e per otto giorni sono trasportate a Viterbo grandi quantità di frumento, di orzo e di legumi. Di seguito attraversa la maremma; tocca Radicondoli, Manciano, Volterra e Firenze; da qui rientra nel senese a Castelnuovo Berardenga, sosta a Rapolano Terme per quattro giorni, è a Lucignano, cavalca i territori di Chianciano e di Monticchiello, rientra ad Orvieto.

Entra in Spoleto e ne viene proclamato signore da Angelo e Nicola Manenti. Si collega con il cardinale di Ravenna Pileo da Prata ed assedia in Assisi Guglielmino di Assisi, che ha il governo della città con l’appoggio dei raspanti di Perugia. L’Orsini ritorna a Spoleto e ne assedia la rocca per quattro mesi.

Il castellano di Spoleto si deve arrendere per la mancanza di vettovaglie: l’Orsini lascia alla guardia della rocca Petruccio di Pepo e Pietro Orsino Monaldeschi.

Tenta di fare prevalere in Perugia il partito favorevole all’antipapa; si dirige poi a Milano per convincere i Visconti ad intervenire a favore degli angioini; irrompe negli Abruzzi ed accorre in soccorso di Luigi d’Angiò assediato dai durazzeschi in L’Aquila. Penetra di notte nella città con 150 cavalli e ne viene nominato governatore.

A fine mese, poche ore prima di morire Luigi I d’Angiò affida a 13 baroni, tra i quali è compreso anche l’Orsini, il governo del regno in attesa del raggiungimento della maggiore età del figlio Luigi.

Giunge ad Orvieto con molti uomini d’arme e 150 balestrieri: cerca di  mettere fine alle sempre continue vertenze tra i beffati ed i mercorini; vi sono lunghe trattative che avranno la loro coclusione solo nell’aprile dell’anno successivo.

Occupa Corneto (Tarquinia) e vi cattura il vescovo di Manoppello Tommaso Orsini; ha per trattato Narni a spese di Buccio Orsini e di Poncello Orsini; ottiene Amelia.

Viene assalito in Orvieto dai pontifici capitanati dal  Beltoft; li contrattacca, li mette in fuga e li obbliga a riparare a Viterbo. Tra gli avversari sono uccisi 30 caporali, molti altri sono fatti prigionieri.

Con Everardo della Campana, Bernardo della Sala e Guido d’Asciano depreda senza ostacoli i contadi di Gubbio e di Città di Castello; con il favore dei fuoriusciti perugini si impossessa del castello di Cannara da dove effettua numerose scorrerie in Toscana: riscuote ricche taglie con la promessa di non rientrarvi per quattordici mesi.

E’ raggiunto ad Orvieto dal cardinale di Ravenna;  con i soccorsi che gli sono inviati dall’antipapa Clemente VII continua la guerra. Alla testa di 400 cavalli e della compagnia dei bretoni scorre con Bartolomeo Boccanera nel territorio di Todi che mette a ferro e fuoco. Viene spinto in questa azione dai fiorentini, giacché il conte di Campagna ed i priori di Todi si sono rifiutati di fare rilasciare l’ambasciatore della repubblica Serotino Brancacci, fatto arrestare dal pontefice ad Orvieto ed incarcerato a Todi.

E’ eletto papa Bonifacio IX: alla sua nomina lascia l’Umbria e si reca a Roma con altri membri della fazione dei beffati (Nicolò Farnese, Corrado e Luca Monaldeschi) allo scopo di lamentarsi dei mercorini. E’ assoldato dai fiorentini.

Prima di trasferirsi in Toscana è richiamato a L’Aquila dai Todini e dai  Pretalti per fronteggiare i Camponeschi. E’ ucciso a metà mese in una zuffa suscitata da alcuni partigiani dei rivali (40)  che lo sorprendono con Berlingeri Cantelmi nella chiesa di San Francesco, dove ha posto i suoi alloggiamenti. Sposa Guglielma da Varano, figlia di Rodolfo e Giovanna da Celano.