E’ imprigionato dagli abitanti di Isola Farnese per il suo comportamento tirannico verso i sudditi (batte gli uomini, ruba i loro beni e rapisce le loro donne). E’ gettato in un pozzo e vi è trattenuto per qualche tempo finché il padre non riesce a liberarlo.

Alla morte del papa Bonifacio IX rientra ad Orvieto con il conte di Sovana Gentile Orsini. Nella città parteggia per la fazione dei mercorini (o muffati) ai danni dei beffati.

Asseconda il padre Pietro, capitano generale dei senesi, contro il conte di Pitigliano Bertoldo Orsini che conduce una compagnia di bretoni.

Con Ranuccio da Montemarte e Pietro Antonio Monaldeschi della Vipera si incontra a Viterbo con gli emissari del re di Napoli per trattare una tregua: i colloqui falliscono. Ranuccio Farnese passa alla difesa di Orvieto.

Ha il comando di circa 450 lance: militano ai suoi ordini Giannetto d’Acquasparta, il fiorentino Francesco degli Adimari, Pietro Giorgio Albanese (di Durazzo), Giovanni da Castellottieri; lo affiancano  500 uomini tra guastatori ed addetti ai servizi, nonché  300 fanti per lo più  toscani  ma anche di altra provenienza (Milano, Cremona, Padova, Faenza, alcuni tedeschi e dalmati). I senesi del contado sono circa 800. Non vi sono problemi per il vettovagliamento del suo esercito in quanto le linee di rifornimento sono assicurate dai Monaldeschi di Montorio. Al Farnese vengono consegnate a Siena le insegne del comando. Lascia la città e con Angelo Taviani si impadronisce subito delle Rocchette di Fazio.

Biagio di Narni entra in Tricosto; con Cione Montana Ranuccio Farnese occupa Capalbio; a metà mese cede  Manciano. Costringe in breve Bertoldo Orsini a ridursi con le sue truppe tra Pitigliano e Sorano, difese, rispettivamente, da Guido e da Niccolò Orsini. Tenta qualche assalto; impedisce lo svolgimento della vendemmia, attende invano rinforzi da parte del Tartaglia. A fine mese l’esercito si riduce alle stanze invernali. L’Acquasparta è catturato dagli avversari in un’imboscata: il Farnese si ferma, pertanto, a Sovana. Non va d’accordo con uno dei due commissari senesi, Giacomo Massaini, per cui chiede di potersi trasferire a Manciano. Dalla assediata Pitigliano escono intere famiglie che trovano rifugio nel Patrimonio della Chiesa a Montalto di Castro, controllata da un capitano del Tartaglia, Grasso da San Lupidio.

E’ respinto da Pitigliano e da Sorano: elimina dalle sue schiere gli infiltrati che sono segretamente d’accordo con Bertoldo Orsini.  Riprende le ostilità; le operazioni di assedio proseguono malamente. I priori gli scrivono lettere di fuoco al riguardo. Gli Orsini ricevono in continuazione rifornimenti senza trovare validi ostacoli da Onano, Proceno, Acquapendente, Tuscania, Montalto e Castro (sempre Grasso da San Lupidio), terre tutte signoreggiate dal Tartaglia. Si lamenta, chiede di essere lasciato libero; riceve delle scuse per i rimproveri subiti.

Cede anche Pitigliano difesa da  Niccolò Orsini. A fine mese sono smantellati i due campi di assedio. Il Farnese ritorna a Siena, deposita le insegne del comando ed è accolto trionfalmente nel Palazzo della Signoria.

Prende parte all’ assedio di Forlì. Segue Carlo Malatesta a Zagonara dove viene disfatto da Angelo della Pergola e da Guido Torelli.

I suoi creditori fanno dipingere in Siena una pittura  infamante nei suoi confronti; il papa ed i fiorentini premono sulle autorità del comune affinché sia cancellato l’ affresco.

Milita agli stipendi del papa Eugenio IV. Gli è dato il comando di 600 cavalli e di 100 fanti. Anziché ritirarsi dal servizio per l’usuale irregolarità nel pagamento del soldo da parte dei pontifici, lascia che gli arretrati si accumulino chiedendo, a titolo di garanzia, castelli, fortezze o territori vicini ai suoi possedimenti, di cui si assicura la difesa e la raccolta delle imposte per conto della curia.

Ad Orvieto come capitano generale: cerca di mettere pace tra il comune ed il cardinale di San Clemente. Ottiene la conferma dei feudi di Valentano, Latera, Marta e Montalto di Castro.

Con i  condottieri Niccolò Fortebraccio e Menicuccio dell’Aquila assedia in Vetralla Giovanni Malavolti. Segue poi il legato pontificio Giovanni Vitelleschi contro Giacomo di Vico rinchiusosi nella rocca di Civitavecchia. La fortezza cede dopo tredici giorni di durissimo assedio per terra e per mare.

Con Niccolò Fortebraccio ed il cardinale Giovanni Vitelleschi contrasta i senesi ed il prefetto Giacomo di  Vico. Assedia quest’ultimo in Vetralla. Invia armati alla guardia di Allerona ed alla torre di Niccolò.

Il Fortebraccio ora è nemico dello stato della Chiesa. Ranuccio Farnese lo assedia  in Vetralla con Micheletto Attendolo; isola la Montagnola con Menicuccio dell’  Aquila. Con la cattura di Angelo di Roncone nei pressi di Toscanella (Tuscania) ritorna al campo di Vetralla.

Si reca a Viterbo per rendere omaggio all’ imperatore Sigismondo d’Ungheria; ritorna sotto Vetralla;  è costretto a cessare dalle operazioni di assedio alla notizia dell’arrivo in soccorso della località di Niccolò  Fortebraccio con 1500 cavalli e 3000 fanti.

Si trasferisce ai suoi alloggiamenti invernali;  i suoi avversari, invece, continuano la campagna assediando  Castiglione in Teverina.

Si accorda con Francesco Sforza ed ottiene  Rocca  Respampani, Montalto di Castro, Bomarzo e Bassano Romano. Nell’anno gli è concessa dai pontifici Montalto di Castro per cinque anni con le stesse clausole che hanno caratterizzato l’acquisto di Marta.

Prende parte all’ assedio di Montefiascone. Il papa Eugenio IV gli concede il vicariato di Canino, di Gradoli ed i castelli di Cassano (nella diocesi di Toscanella/Tuscania) e di Capodimonte; gli è anche concessa la Rosa d’Oro.

Entra in Orvieto con il rettore del Patrimonio Pietro Ramponi e Pietro Paolo Monaldeschi ai danni di Gentile della Sala.  Nella città prende parte alle lotte di fazione tra i muffati (o beffati)) ed i mercorini favorendo i primi.

Si reca a Viterbo a rendere omaggio al nuovo legato pontificio Ludovico Scarampo a seguito dell’imprigionamento del cardinale Vitelleschi da parte degli uomini di Eugenio IV. Viene confermato nella sua condotta.

Con Everso dell’Anguillara affronta il Sarpellione nelle vicinanze di Toscanella. Sono catturati nottetempo dagli abitanti di quest’ultima località 60 fanti delle compagnie di Bernardo d’Utri. Costoro chiedono soccorsi a Viterbo. Il mattino seguente il Farnese vi accorre con Prencivalle Gatti e si impadronisce della città a nome dello stato della Chiesa. Nel contempo gli abitanti  si pentono di essersi ribellati e ritornano nuovamente sotto l’autorità del d’Utri. Quest’ultimo fa impiccare due dei più focosi ribelli; il Farnese, da parte sua, stipula con il condottiero una tregua di venti giorni. Al suo scadere viene attaccato  in Vetralla dagli sforzeschi. Verso Marta si scontra con il Sarpellione.

Esce da Viterbo con  Everso dell’Anguillara, Angelo di Roncone e mille cittadini. I pontifici iniziano  ad assediare Toscanella, difesa da Donnino da Parma con 40 cavalli e pochi fanti. I difensori si  arrendono ai primi di settembre alla condizione che non ricevano soccorsi entro dodici giorni. Questi non giungono cosicché il Farnese può entrare nella località.

Muore ai primi del mese ad Isola Farnese. E’ sepolto nella chiesa dei frati minori di Capo di Monte dell’isola Bisentina nel lago di Bolsena. Il suo sepolcro è opera di Isaia da Pisa. Esiste un suo ritratto (Francesco Salviati) nel Palazzo Farnese di Parma. Sposa in prime nozze Agnese Monaldeschi della Cervara (vedova del Tartaglia) ed in seconde Costanza Malatesta, figlia di Galeotto.