Entra in contrasto con Dionigi Pucci, commissario di Firenze in Romagna, a causa dell’assassinio di Sisto Rondinini, avversario politico del Pucci. Nicccolò Castagnino accenna a trattative con il signore di Bologna Giovanni Bentivoglio per indurre Firenze a revocare il commissario; a novembre Piero dei Medici lo accontenta con la motivazione ufficiale di ridurre le spese nel faentino.

Con Vincenzo Naldi (400 fanti) in soccorso della signora di Forlì e di Imola Caterina Sforza, le cui truppe stanno assediando la rocca di Cusercoli ai danni di Guido Guerra da Bagno

Si reca a Venezia alla ricerca di aiuti quando Faenza è minacciata dalle incursioni di Ottaviano Manfredi. Offre il governo dello stato al duca di Milano.

A seguito di una ribellione popolare Faenza cade sotto la protezione dei veneziani. Domenico Trevisan gli toglie l’amministrazione della giustizia.

Viene richiamato nella sue precedenti cariche;  ha il compito di affiancare il signore Astorre Manfredi fino al raggiungimento del quattordicesimo anno d’età.

Domenico Trevisan, di ritorno a Venezia, accusa il Castagnino di connivenza con il duca di Ferrara Ercole d’Este; i veneziani tolgono ad Astorre Manfredi lo stipendio annuo di 8000 ducati, che si sono impegnati a riconoscere al giovane signore di Faenza per una condotta di uomini d’arme.

Per ragioni di salute deve recarsi in una stazione termale toscana. Al ritorno transita per Firenze; a Faenza fa condannare a morte un abitante che, ispirato da Vincenzo Naldi, ha tentato di contraffare la chiave di una porta cittadina. Alla ricerca di denaro per il signore della città, Astorre Manfredi, tiene pratiche con Caterina Sforza. A settembre la situazione si riequilibra, perché la Serenissima rinnova  ad Astorre Manfredi la condotta (con i relativi emolumenti) di 100 uomini d’arme.

Faenza è attaccata dalle truppe di Cesare Borgia. Il Castagnino  rafforza le difese della rocca. E’ rinvenuta  nel fango del fossato del castello una lettera da lui indirizzata al  Borgia: si dice che il messaggio, contenente le convenzioni stabilite per la resa, sia stato perduto, per caso o per malizia, da Guglielmo Tempione mentre lo sta portando al Niccolò Castagnino. Vengono imprigionati dai faentini due uomini che si sono recati nella rocca per parlargli: i due rivelano le  trattative del  Castagnino con i pontifici.

Scoperta la congiura, punta le artiglierie del castello sulla città. Viene trovato un accordo tra i magistrati cittadini ed il Castagnino:  ottiene un salvacondotto per allontanarsi da Faenza con i suoi famigliari e tutti i suoi beni. Esce dalla rocca con la scorta di alcuni soldati mentre il popolo cerca di linciarlo: i soldati non riescono ad impedire la cattura della moglie ed il saccheggio delle sue masserizie.