Alla fine del conflitto, che ha diviso il padre dalla duchessa di Milano Bona di Savoia, precede il congiunto nel suo ingresso nella capitale lombarda.

Accompagna a Siena il padre Roberto, che vi si deve incontrare con il duca di Calabria Alfonso d’Aragona; dopo qualche giorno lascia la città per recarsi a Napoli a prendervi il possesso di alcuni castelli.

Si trova a Sarzanello con i suoi balestrieri a cavallo e 400 cavalli di Costanzo Sforza per controllare i movimenti dei Fregoso. E’ licenziato allorché il padre si ribella allo Sforza venendo in tal modo in contrasto con la politica della repubblica. I fiorentini si oppongono che vengano compiuti atti ostili nei confronti della moglie restata a Pisa.

Chiede una condotta al re di Francia affinché non gli siano confiscate dal re di napoli Ferrante d’Aragona le terre che possiede in tale territorio. A fine mese è nel senese con 80 uomini d’arme.

Esce da Ravenna con il fratello Gaspare, si imbarca a Chioggia e si reca a Venezia: alloggia nella città nel palazzo già del duca di Ferrara. Si incontra con il doge Giovanni Mocenigo, parte alla volta di Padova e raggiunge il campo.

Conquista Lendinara e Rovigo nel cui territorio fa molte prede: al riguardo ha una forte divergenza con il capitano delle galee Tommaso Zeno; se ne lamenta aspramente con la Signoria che incarcera lo Zeno per qualche tempo fino all’assoluzione finale di quest’ultimo. Il San Severino è colpito dalla malaria e deve abbandonare il campo.

Il padre Roberto è sostituito nel comando dal duca Renato di Lorena ed è trasferito con i figli nel bresciano. Giovan Francesco tiene una pratica con il fratello Galeazzo allo scopo di disertare nel campo sforzesco. Allorché constata che il padre non ha nessuna intenzione di seguirlo si allontana nottetempo dagli alloggiamenti con 100 cavalli e raggiunge il campo nemico di Fontanella. La moglie, rimasta a Badia Polesine, viene trattenuta prigioniera nella cittadella di Verona per qualche giorno;  più tardi le sarà dato il permesso di raggiungere il marito. Gli sforzeschi gli riconoscono una provvigione di 8000 ducati in tempo di pace e di 12000 in tempo di guerra; gli viene concessa in feudo Pontecurone al posto di Villanova e gli è restituito a Milano il palazzo del padre; gli sono consegnate Corte dei Cavalcabò per 2000 ducati l’anno in acconto sullo stipendio, e la terra di Colorno. Tra le condizioni della sua condotta, che è stipulata a Milano nel Castello Sforzesco, vi è quella di non sottostare agli ordini del capitano generale Costanzo Sforza. Ludovico Sforza, inoltre, si impegna a fare pressioni sul re di Napoli Ferrante d’Aragona affinché gli sia confermata la contea di Caiazzo e sia investito dei beni già posseduti dal padre in Calabria. Come prima azione bellica si trasferisce nelle terre di Guido dei Rossi: l’avversario deve presto abbandonare il parmense.

Si trova a Mantova con Francesco Secco allorché nella chiesa di San Francesco sono benedette le bandiere dei collegati: nella cerimonia ha il compito di reggere il gonfalone del re di Napoli.

A Venezia con i fratelli per una giostra organizzata dal padre in piazza San Marco. Muove quindi contro Imola con il fratello Gaspare per togliere la città a Girolamo Riario: Venezia interviene sul padre Roberto per ristabilire la situazione precedente.

Milita agli stipendi del papa Innocenzo VIII con il padre ed il fratello Gaspare al fine di combattere gli aragonesi. Pressato da Ludovico Sforza, muta parere e ritorna al suo servizio per contrastare i pontifici.

All’uccisione di Girolamo Riario a Forlì si collega con Giovanni Bentivoglio, signore di Bologna, e con Rodolfo Gonzaga al fine di prestare soccorso a Caterina Sforza. Si accampa sul Cosina;  costringe i congiurati alla fuga; vi è una feroce repressione al cui termine penetra nella fortezza di Ravaldino. Ai primi di maggio accompagna Caterina Sforza a Forlì.

Soccorre il cardinale Paolo Fregoso, assediato nel Castelletto da Obietto Fieschi e da Battista Fregoso. Costruisce una bastia all’ imbocco della Val Polcevera.

Si trova a Novi Ligure; gli sforzeschi mutano politica ed aiutano i fuoriusciti a rientrare in Genova. Agostino Adorno è eletto governatore della città ducale per dieci anni; Giovan Francesco da  San Severino si predispone all’assedio del Castelletto i cui difensori gli si arrendono  con la firma della pace.

Accompagna a Napoli Ermes Sforza, che ha l’incarico di concludere le trattative per le nozze per procura tra il fratello Gian Galeazzo ed Isabella d’Aragona, figlia del duca di Calabria Alfonso.

Tocca Chivasso, Torino e Pinerolo con l’ambasciatore Giovan Andrea Cagnola per porgere alla duchessa Bianca di Savoia le condoglianze per la morte del marito il duca di Savoia Carlo. Ufficiosamente si presta per il rinnovo dell’ alleanza fra Savoia e Sforza.

A Milano per i tornei indetti per le nozze di Ludovico Sforza con Beatrice d’Este; vi prende parte con i fratelli Gaspare e Galeazzo. Durante le feste indossa un costume di selvaggio scita disegnato da Leonardo da Vinci.

In Francia, presso il re Carlo VIII con Carlo Barbiano da Belgioioso, Galeazzo Visconti e Girolamo Tuttavilla  per complimentarsi con il sovrano per le sue nozze con Anna di Bretagna e l’acquisizione di tale regione allo stato francese.

Ancora in Francia per una missione diplomatica. Giunto a Parigi a fine marzo vi è accolto con grandi onori. Per conto del duca di Ferrara Ercole d’Este fa pressioni su Carlo VIII affinché Ferrante d’Este possa raggiungere la corte francese. Riparte ai primi di maggio senza aver conseguito in apparenza nessun risultato tangibile.

Ha il comando di 600 lance e di 3000 fanti per combattere gli aragonesi al fianco dei francesi. Subito il re di Napoli gli confisca la contea di Caiazzo. Le insegne del capitanato, stendardo e bastone, gli sono consegnati a fine mese nel punto zodiacale più favorevole secondo i dettami dell’ astrologo di corte Antonio da Rosate. Il San Severino parte immediatamente per il parmense.

Alla testa di 40 squadre di cavalli attraversa il modenese per Torre del Vescovo (Cella), Rubiera e Scandiano con l’aiuto logistico degli estensi; lascia l’Enza ed arriva con 1000 fanti e balestrieri, e molti cavalli leggeri nel bolognese ove si accampa sulle rive del Reno; si sposta poi a Cantalupo Selice, a Corticella ed a Villafranca dove è raggiunto da 600 lance.

Si trova a Mordano ed a Bubano allorché è dichiarata ufficialmente la guerra. Con continui spostamenti elude le speranze del nemico di venire a battaglia, in attesa di ricevere i rinforzi che gli devono essere portati dall’ Aubigny; accetta solo piccoli scontri di cavalli leggeri. Si indirizza su Massa, simula un’azione offensiva che interrompe per rientrare al campo della Frascata e nella selva di Lugo, area contigua al Po di Primaro. Superate le difficoltà legate al ritardo delle paghe, si sposta a Sant’Agata dove ha posto  i suoi alloggiamenti Niccolò Orsini. Viene messo in fuga presso Bubano; esce con uno squadrone di balestrieri a cavallo in perlustrazione su Mordano. E’ sfidato senza esito a battaglia da Alfonso d’Aragona e da Bartolomeo d’Alviano; si allontana ancora dal campo per essere una volta di più provocato allo scontro; impedisce anche all’ Auvergne di accettare una sfida di campioni scelti dalle due parti per non dare agli avversari alcuna opportunità di combattimento in campo aperto. Abbandona di notte il campo di Sant’Agata e si riduce al fossato del Zaniolo /Genivolo, nel ferrarese, per la mancanza di vettovaglie.

Con il fratello Gaspare compie un sopralluogo a San Paolino presso Bagnacavallo: partecipa all’espugnazione del castello di Mordano difeso da 200 fanti. I francesi non accettano la resa a discrezione dei difensori, ne scalano le mura ed uccidono tutti i soldati; il paese è dato alle fiamme con l’eccezione di tre edifici, tra i quali la chiesa di Santa Maria ed il palazzo del vicario.

Si accorda con Guido Guerra da Bagno per sostenere l’ azione di quest’ultimo in Cesena volta alla cattura di Niccolò Orsini; arriva in ritardo per cui l’azione non ha luogo; ottiene la resa di Bagnara di Romagna e razzia bestiame a Savignano sul Rubicone (quattrocento capi di bestiame e 35 prigionieri di taglia). A fine mese è segnalato con l’Aubigny in Toscana alla testa di 300 cavalli leggeri.

Lascia Siena e ritorna in Lombardia. Nel bolognese transita in compagnia  di Annibale Bentivoglio;  viene  ospitato a Modena da Gherardo Rangoni.

Ludovico Sforza lo rispedisce al seguito dei francesi con 150 lance, 400 cavalli leggeri ed alcuni fanti; tocca Pistoia che si è appena ribellata ai fiorentini, transita per Siena con 80 cavalli e raggiunge Carlo VIII a Valmontone.

I francesi gli restituiscono la contea di Caiazzo che egli si appresta a visitare. Vi lascia la moglie, transita per Siena e ritorna a Milano con i suoi cavalli leggeri a seguito della stipula della Lega Italica in funzione antifrancese.

Ha il comando delle truppe sforzesche contro i francesi. Convocato a Milano, non si presenta con la dovuta sollecitudine per cui si divulga la notizia di una sua diserzione; è in grado di scagionarsi dimostrando che si trovava nel parmense al momento della chiamata per raccogliervi 2000 cavalli e per sorvegliare le strade che portano a Pontremoli. Si ferma nella città con sette squadre di cavalli in attesa di rinforzi; con l’arrivo degli avversari preferisce ripiegare e collegarsi oltre il Taro con le truppe della lega comandate da Francesco Gonzaga.

Si muove sul Taro al comando di 50 balestrieri a cavallo e di quattordici squadre di uomini d’arme; il re di Francia gli spedisce invano per due volte un trombetta con la richiesta di un colloquio.  Partecipa alla battaglia di Fornovo, dove ha il compito di attraversare il fiume con 2000 fanti (di cui 300 tedeschi ed il resto italiani) e di consistenti reparti di cavalleria leggera per contrastare l’avanguardia nemica condotta da Gian Giacomo da Trivulzio e dal maresciallo di Gié. Con i contingenti sforzeschi attua sull’ala destra un’azione di contenimento relativamente efficace impegnando le prime linee francesi. Gli stradiotti mettono in fuga la cavalleria leggera francese; costoro non perseguono nell’ azione offensiva preferendo darsi al saccheggio. Il San Severino decide di fermarsi nello stesso momento in cui una schiera di 600 fanti si getta sull’artiglieria: essa avanza contro il quadrato svizzero e viene annientata. Le sue truppe si lasciano prendere dallo scoramento e prendono la fuga verso Parma. Tale movimento genera nel maresciallo di Gié il sospetto di una sua manovra tattica per  discostare l’avanguardia delle sue truppe dal resto dell’esercito. Il giorno seguente, con Francesco Gonzaga, si incontra con l’Argenton per discutere la possibilità di una tregua di un giorno: gli avversari approfittano della dilazione per lasciare  di notte il campo di Medesano. Tallona i francesi da vicino per mantenere fedeli agli Sforza i territori attraversati; in tale ottica rafforza la guarnigione di Piacenza. Aggancia sul Trebbia con i suoi cavalli leggeri e 500 fanti tedeschi la retroguardia nemica e la molesta blandamente nella sua ritirata tra Castel San Giovanni, Voghera, Tortona e Nizza Monferrato. Gli alleati veneziani lo sospettano con il fratello Gaspare di vettovagliare di nascosto gli avversari. Passa all’assedio di Novara: cerca di opporsi all’iniziativa con Virginio e Niccolò Orsini, perché la città è ben difesa e può essere facilmente soccorsa dall’ esterno: prevale il parere del fratello Galeazzo e quello di Francesco Gonzaga ed hanno inizio le operazioni. Giunge a Vespolate alla ricerca di nuove posizioni in cui alloggiare le truppe e rafforza le difese di Briona.

Affianca Ludovico Sforza nei festeggiamenti dati in onore dell’imperatore Massimiliano d’Austria che viene ricevuto a Vigevano;  lascia la località con 70 cavalli per puntare su Tortona e Genova.

A Pisa al seguito dell’ imperatore in un’azione inutile ai danni dei fiorentini; nella città prende alloggio in un palazzo sull’Arno già dei Medici. In perlustrazione a Ponsacco.

Assedia da terra Livorno dalla parte della Fontana; deve ritirarsi una prima volta allorché un fortunale scompiglia la flotta genovese e veneziana: affondano la galea dei Grimaldi, che ha trasportato Massimiliano d’Austria davanti alla Quadratura dei Pisani, e 2 galee della Serenissima davanti alla punta di San Giacomo. Vi è un consiglio di guerra e si stabilisce di attaccare la città dalla parte di Vicopisano. Gli imperiali decidono di cessare le operazioni;  anche il San Severino lascia la Toscana.

E’ preposto alla difesa di Novi Ligure con 60 uomini d’arme, 200 cavalli leggeri e 500 fanti; si avvicina minaccioso il Trivulzio. Frate da Pavia cede il castello agli avversari. Il San Severino deve in tal modo abbandonare la località: il suo atto viene biasimato dal duca di Milano perché il ritiro, troppo frettoloso, non è stato accompagnato dalle usuali distruzioni di vettovaglie e munizioni ivi depositate. Ripiega prima a Serravalle Scrivia e poi  ad Alessandria. Si dichiara incapace di presidiare  con efficacia tale centro.

A metà mese si incontra a Milano, nel suo palazzo, con Ludovico Sforza. Ha un lungo colloquio con il duca al cui termine sono dissipati i malumori sorti di recente fra i due. Ricevuti rinforzi dai veneziani, muove contro Novi Ligure dove è respinto un suo attacco. Il conflitto cessa in breve tempo e la città ritorna agli sforzeschi.

Ludovico Sforza finge di licenziarlo e lo invia in soccorso dei fiorentini contro veneziani e pisani.

Lascia il pavese ed il milanese con 350 uomini d’arme per entrare nel parmense; si sposta a Colorno, si muove fra l’Enza ed il Taro, si dirige verso il forlivese allo scopo di proteggere Caterina Sforza dalle minacce dei veneziani. Nella sua marcia tocca Ferrara (alloggia all’osteria dell’  Angelo) e si trasferisce nel contado di Argenta, al fossato del Zaniolo/Genivolo.

E’ sempre nel ferrarese. Con 100 cavalli e 3 barche cariche di fanti insegue Taliano da Carpi per svaligiare i suoi uomini: il pronto intervento del vicedomino veneziano di Ferrara gli impedisce di conseguire l’obiettivo in quanto il condottiero rivale ha subito il permesso di attraversare il Po. Il San Severino si dirige a Cotignola con 300 lance e 1000 fanti, raggiunge a Modigliana  il fratello Gaspare; non vuole attaccare gli avversari, come vanamente sollecitato dal congiunto, per puntare su Forlì. Gli è sufficiente la sola osservazione dei movimenti dei veneziani; si ferma ad Oriolo (Oriolo dei Fichi) ed ostacola le truppe di Guidobaldo da Montefeltro che, dopo avere conquistato il borgo di Marradi, si sono ripromessi di assediarne anche la rocca. Ammalatosi, è condotto a Forlì dove alloggia sulla strada di Fosso Verde.

Si reca a Castrocaro Terme, tocca Ferrara e prosegue per Milano: il comando delle truppe passa al fratello Gaspare.

Ristabilitosi, contatta Gian Giacomo da Trivulzio ufficialmente per chiederne la figlia in moglie, ufficiosamente per impedire l’alleanza dei francesi con i veneziani. Ritorna a Forlì e da qui raggiunge Ferrara, dove ha un colloquio con il vicedomino della Serenissima. A Milano.

A Milano dove si prepara per alcune giostre; si sposta successivamente a Genova per condurre nel Castelletto 2 bombarde grosse, 6 cortaldi, 4 passavolanti e 50 schioppettieri.

Ispeziona le frontiere orientali del ducato. Si ferma a Robecco d’Oglio e fa introdurre i raccolti nelle fortezze; a Soncino, dove assiste alla rassegna di 1200 provvigionati (dei quali ne sono scelti 700); ha pure l’incarico della difesa di Piacenza.

Giunge in un primo momento ad Abbadia Cerreto. Chiede allo Sforza 200/300 stradiotti in rinforzo e si trasferisce alla guardia di Cremona. Negli stessi giorni lo Sforza nomina capitano generale delle truppe ducali il fratello Galeazzo: la scelta suscita il suo risentimento.  Viene chiamato ad Alessandria in conseguenza dell’avanzata dei francesi in Piemonte. Con Marco da Martinengo raggiunge Pizzighettone con 300 cavalli e 600/700 fanti per sostituirvi il castellano; ritarda il suo passaggio del Po e si accorda con i francesi.

Tradisce apertamente Ludovico Sforza ed insegue quest’ ultimo tra Como e Bormio allorché il duca decide di fuggire in Germania. Si incontra con il Trivulzio; sereno è il colloquio tra i due capitani.   Il re Luigi XII gli conferisce il titolo di ciambellano e gli concede una condotta di 100 uomini d’arme con una pensione annua di 5000 ducati. Non tutti i francesi sono contenti di tali riconoscimenti. Si offre di consegnare Genova ai francesi; il Trivulzio lo utilizza invece nel parmense per recuperarvi alcune terre pervenute in  possesso di Filippo dei Rossi. Protesta con i veneziani per la proprietà di certi terreni siti nei pressi di San Giovanni in Croce; a fine mese, si trova a Milano per l’ ingresso nella città del sovrano francese.

Viene nominato marchese di Valenza;  deve seguire il re in Francia. Nello stesso anno si sposa con Barbara Gonzaga, figlia di Giovanni Francesco.

Si rappacifica con Ludovico Sforza e lo appoggia inizialmente nella sua azione di recupero del ducato; inascoltato, lo consiglia a cercare la battaglia campale prima che i francesi si rafforzino troppo

Si riavvicina allora ai francesi: costoro premono sui veneziani affinché gli siano restituiti  i  beni che possiede a Corte dei Cavalcabò. La risposta è negativa.

Fa richiedere dallo Chaumont ai veneziani  Corte dei Cavalcabò: la risposta è una volta di più negativa. A maggio mette in moto ancora le sua amicizie transalpine per domandare di essere riammesso nel possesso di Cittadella.

E’ inviato nel regno di Napoli allo scopo di combattervi gli aragonesi. Attraversa la Lunigiana con Galeazzo Pallavicini ed entra in Roma per la Porta di Santa Maria del Popolo alla testa di 7000/8000 fanti (2000 svizzeri, il resto composto di guasconi, normanni e piccardi), 800 lance, molti cavalli leggeri ed arcieri a cavallo e trentasei pezzi di artiglieria (ventiquattro falconetti e dodici cannoni). Nella città seda una grossa rissa sorta tra i suoi soldati e gli abitanti.

Prende parte all’assedio di Capua; gli è dato il comando dell’avanguardia. Nasce uno scontro in cui la cavalleria francese sorprende un contingente aragonese uscito dalla città. I transalpini bombardano la città; il San Severino e Cesare Borgia, alla testa di 400 uomini d’arme e di molti venturieri, attraversano il Volturno, in località “ai Corsitelli o La Monica” su un ponte di barche sotto il fuoco delle artiglierie nemiche; il San Severino è qui raggiunto da altre 400 lance condotte da Gian Giordano Orsini.  A seguito di un efficace fuoco di artiglieria Fabrizio Colonna tratta la resa a patti; i francesi approfittano della allentata sorveglianza da parte dei difensori, entrano nella città e la mettono a sacco : il bottino è valutato in 300000 ducati; numerosi sono gli eccessi nonostante i suoi tentativi di porre un freno ai soldati ed il suo salvataggio di numerose donne e bambini radunati nelle chiese.

Entra in Napoli a seguito della fuga del re Federico d’Aragona ad Ischia. Nella città fa arrestare il mercante  Marco Bragadin sul quale pretende di esercitare una rappresaglia per potersi vendicare dei veneziani. Il mercante è in breve liberato su intervento del re di Francia e del cardinale di Rouen.

Muore ai primi del mese  a Napoli nella casa del cognato Giovanni Tommaso Carafa, conte di Maddaloni. Il suo corpo è trasportato a Roma per essere sepolto nella chiesa di Santa Maria del Popolo; per altri è sepolto a Napoli nella chiesa di Santa Chiara. A Milano abita nei pressi del Broletto Nuovissimo. Nel suo palazzo Leonardo da Vinci mette in scena la Danae di Baldassarre Tacconi con strabilianti effetti speciali. Ricordato nelle sue lettere da Luigi Pulci. Sposa Diana della Ratta e, in seconde nozze, Barbara Gonzaga, figlia di Giovanni Francesco, dopo avere rifiutato la proposta dell’ambasciatore mantovano tendente a favorire la causa di Paola Gonzaga, figlia di Rodolfo. Della seconda moglie si innamora nel 1501 il re di Francia Luigi XII.